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一些重要酰氯化合物的合成和应用


合成方法:以对甲苯胺为原料,乙酸酐为乙酰化试剂,氯磺酸为氯磺化试剂,合成2-甲基-5-乙酰氨基苯磺酰氯。可以使乙酰化和氯磺化反应在均相体系中进行。乙酰化反应温度为45℃~50℃,n(乙酸酐):n(对氨基苯胺)=1.2:1.0,反应时间4h,氯磺化温度50~60℃,n(氯磺酸):n(对甲基乙酰苯胺)= 4:1,反应时间8h,收率48.5%。

1.54-氯丁酰氯

4-氯丁酰氯是一种重要的有机合成中间体,在医药工业用于生产抗精神病药物三氟哌啶醇、三氟哌啶苯、喹诺酮类抗菌药物环丙沙星、环丙氟啶酸、斯帕沙星等。在农药上可制备除虫菊酯等杀虫剂及其它植保剂,也是除草剂草甘膦的重要中间体。国内仅用于生产环丙沙星所需量就达到1200t/a以上。

目前,4-氯丁酰氯工业化生产方法是在氯化锌催化下,由γ-丁内酯为原料,以氯化亚砜作氯化剂进行开环氯化而得,收率87%左右,此工艺除原料成本较高、三废较多外,工艺操作简单、原料易得,易工业化生产。

操作程序:称取1.5g无水氯化锌,溶于20mL 氯化亚砜中。再取19mLγ-丁内酯于100mL三口瓶中,再搅拌下滴加氯化锌的氯化亚砜溶液,在油浴中加热反应22h。之后在1.33kPa、减压蒸馏,先取68~ 80℃的馏分,再减压蒸馏1次,取69~74℃/1.33kPa 的馏分,即为4-氯丁酰氯,收率82.7%。该工艺在生产中具有重要的应用价值。

另外有报道[5],以光气为原料代替氯化亚砜为氯化试剂,由γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯,收率95%左右。本法以光气为原料代替氯化亚砜,比较便宜,工艺简单,无SO2废气,三废较少,容易工业化生产。已有光气的企业开发此工艺具有现实意义。

最佳工艺条件:光气化反应温度为135℃,反应时间10h,γ-丁内酯与光气的配比为1.0:1.1(mol/ mol),催化剂以N,N-二甲基哌啶盐酸盐,其最佳用量为5%[5,6]。

1.6氯乙酰氯

氯乙酰氯是合成盐酸米多君的重要中间体,盐酸米多君化学名称为2-氨基-N-[2-(2,5-二甲基苯基)-2-羟乙基]乙酰胺盐酸盐,是奥地利Chemid Linz公司研发的肾上腺素能受体激动剂,临床用于升压剂。其合成反应过程两步都用到氯乙酰氯[7]。反应过程如下:

对二甲氧基苯和氯乙酰氯进行付-克反应得到2,5-二甲氧基-α-氯代苯乙酮(2),(2)与二苄胺亲核取代得到2,5-二甲氧基-2-(二苄胺基)苯乙酮盐酸盐(3),(3)经KBH4还原脱苄得到1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇(5),(5)再经氯乙酰氯酰化得到2-氯-N-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2羟乙基]乙酰胺(6),(6)与乌洛托品发生季铵盐反应后酸性水解得到产品。

氯乙酰氯还可以用于合成氟伐他丁(fluvastain sodium),它系HMG CoA还原酶抑制降血脂类药物。由氯乙酰氯和氟苯经付-克反应酰化后与异丙基苯胺缩合,分子环合得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚,再经Vilsmeien-Haack反应,与乙酰乙酸甲酯缩合,选择性还原后,水解成盐。

氯乙酰氯也是合成抗真菌药三氮唑丙醇类药物的重要中间体,在适当条件下,以间二氟苯与无水AlCl3、滴甲氯乙酰氯得到中间体2-氯2,4-二氟苯乙酮。

氯乙酰氯是一种非常活泼的酰化剂。由于甲基中的氢被取代后,更增加了酰基碳原子上部分正电荷,因此可以在低温下完成酰化反应。在合成2,4-二氯-5-氟苯甲酸时(氟喹诺酮类药物重要中间体),主要采用酰化-氧化工艺,但存在过程复杂等问题,后发现采用乙酰氯酰化时,存在同分异构体难以分离(总收率12.5%)。研究表明,以氯乙酰氯代替乙酰氯,利用氯乙酰氯的空间位阻,对
2,4-二氯氟苯进行区域选择,定位酰化反应,很好地制备了目标物(总收率78.2%)[8]。

氯乙酰氯是一种非常活泼的酰化剂。由于甲基中的氢被取代后,更增加了酰基碳原子上部分正电荷,因此可以在低温下完成酰化反应。在合成2,4-二氯-5-氟苯甲酸时(氟喹诺酮类药物重要中间体),主要采用酰化-氧化工艺,但存在过程复杂等问题,后发现采用乙酰氯酰化时,存在同分异构体难以分离(总收率12.5%)。研究表明,以氯乙酰氯代替乙酰氯,利用氯乙酰氯的空间位阻,对2,4-二氯氟苯进行区域选择,定位酰化反应,很好地制备了目标物(总收率78.2%)[8]。

1.72,3-二氯苯甲酰氯

2,3-二氯苯甲酰氯是合成拉莫三嗪的重要中间体,拉莫三嗪(lamotrigine)化学名称为3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪,由英国Glaxo-SmithKline公司研制,1994年首次在澳大利亚上市,临床用于抗巅痫药,目前我国依靠进口[9]。

新的合成方法是用2,3-二氯甲苯,经浓硝酸氧化制得2,3-二氯苯甲酸,后者再与氯化甲砜反应得到2,3-二氯苯甲酰氯。

操作举例:取39.4g2,3-二氯苯甲酸,100mL新蒸氯化亚砜,加至试验仪器中,冷凝管上加无水氯化钙管,加热回流21h,蒸除没有反应的氯化亚砜,剩余物减压收集146-146℃/4.13kPa馏分,固化后得白色固体,即2,3-二氯苯甲酰氯,收率85%,纯度91.2%。

1.85-甲基异噁唑-4-甲酰氯

5-甲基异噁唑-4-甲酰氯是来氟米特[Leflunomide,化学名称为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺)]的重要中间体。来氟米特是一种具有多重活性的新型抗炎症及免疫调节剂,还可用于器官移植化癌症的治疗。它是由德国Hoechst Marion Roussel公司开发研制,于1998年在美国上市,主要用于缓解风湿性关节炎的症状。5-甲基异噁唑-4-甲酰氯主要有两条合成路线:

①以N,N-二甲基甲酰胺为起始原料:N,N-二甲基甲酰胺在氮气保护下与硫酸二甲酯反应,之后再与甲醇钠反应,制得N,N-二甲基甲酰胺缩醛,后者再与乙酰乙酸乙酯反应,生成N,N-二甲胺基亚甲基乙酰乙酸乙酯,继续与盐酸羟胺反应成环,水解得到5-甲基异噁唑-4-甲酸,再以二氯亚砜氯化得到5-甲基异噁唑-4-甲酰氯

②以原甲酸三乙酯为起始原料:将等量的乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯、过量的醋酸酐回流反应一定时间,减压蒸馏得到乙氧基甲基乙酰乙酸乙酯。再以乙醇为溶剂,在乙醇钠的作用下,乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯与盐酸羟胺进行缩合反应,制成5-甲基-4-异噁唑甲酸,再与二氯亚砜反应,得到5-甲基异噁唑-4-甲酰氯。

1.9对氯苯甲酰氯

对氯苯甲酰氯是合成N-对羟基苯己基-4-氯苯甲酰胺的起始原料,后者是合成降脂药苯扎贝特的重要中间体,目前它的合成主要以酪氨(对羟基苯乙胺)盐酸盐为原料,与对氯苯甲酰氯发生酰化反应后得到一种中间体(1),(1)不经分离与甲醇发生脂交换反应而得到(2),(2)再经缩合反应得到产品[11]。

对氯苯甲酰氯活性很强,它不但可以和酪氨中的酚羟基反应,也可以和其中的胺反应,本身容易水解。所以原料消耗大,即每摩尔的酪氨盐酸盐需要消耗2.2摩尔的对氯苯甲酰氯。

吴洁[10]改进了合成N-对羟基苯己基-4-氯苯甲酰胺的方法,只需1步即可以完成反应,使成本大大降低。

操作程序:对羟基苯乙胺盐酸盐与氢氧化钠水溶液混合搅拌,于5℃滴加氯苯甲酰氯,室温搅拌2h,加95%乙醇,45℃搅拌至固体消失,在5℃加浓硫酸,使pH=3~4,水洗,固体物于NaHCO3溶液中搅拌3h,经精制得产品。

1.10特戊酰氯

3-特戊酰氯是噁草酮等农药的关键中间体,可由特戊酸与氯气反应得3-氯特戊酸,再与硫酰氯或光气反应;也可以以特戊酰氯直接与氯气反应得到。但两种方法都在常规的全混流搅拌反应中进行,易有多氯代反应发生。如特戊酸在100℃搅拌下通氯气反应,若转化率达78.7%,其3-位的-氯代选择性仅71.3%。耿斌[11]采用填料进行3-特戊酰氯的气/液相反应,单氯化反应选择性可达91%~96%。但该法仍然无法根本解决氯气在特戊酰氯气体或液体中局部过浓而产生多氯反应问题。

采用前回流填料塔作氯化反应器,能减少特戊酰氯的深度氯化,一氯反应选择性可达到99%以上,光照能提高氯化反应,但强度过大时,容易发生深度氯化和分解等副反应,在本具体情况下通氯速率小于14g/h和转化效率不超过95%时,特戊酰氯氯化反应选择性大于97%[12]。

特戊酰氯在医药工业用于生产氨苄青霉素、羟氨卞青霉素、头孢唑啉类抗菌素等。氨苄青霉素是一种高效抗菌素,性能优于青霉素,所需原料特戊酸基本依赖进口。β-氯代特戊酰氯还是合成橡胶添加剂的重要中间体之一,是酰氨类
、酚类药物的酰化试剂,同时也是合成吲哚类除草剂的重要中间体,该化合物可由特戊酰氯进行侧链氯化。

特戊酰氯在医药工业用于生产氨苄青霉素、羟氨卞青霉素、头孢唑啉类抗菌素等。氨苄青霉素是一种高效抗菌素,性能优于青霉素,所需原料特戊酸基本依赖进口。β-氯代特戊酰氯还是合成橡胶添加剂的重要中间体之一,是酰氨类、酚类药物的酰化试剂,同时也是合成吲哚类除草剂的重要中间体,该化合物可由特戊酰氯进行侧链氯化。

1.112,4,6-三甲基苯甲酰氯

2,4,6-三甲基苯甲酰氯用途广泛。在聚合材料中,不饱和树脂模型和记録材料中作光敏引发剂;在塑料及油漆中用作稳定剂,可提高其耐光、耐热性能;在医药中用于制备抗生素,抗组织胺类药物。还可用于制备涂料、染料、模型胶粘剂、复合纤维材料等。2,4,6-三甲基苯甲酰氯是近年国际上新开发的化工中间体。该产品一问世就引起各国科学家的重视。我国目前尚无该品生产。

目前制备方法:以2,4,6-三甲基苯甲酸和氯化亚砜为原料,DMF为催化剂(1%),反应时间3.5h,温度66~72℃,减压蒸馏得到产品。纯度99%,质量收率86%~90%。该工艺路线不长,产品质量好,适合规模化工业生产


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